20年来首个新药！强生Invokana(卡格列净)申请新适应症，降低2型糖尿病患者终末期肾病风险

美国医药巨头强生（JNJ）2款口服降糖药Invokana和Vokanamet的欧洲经销商——萌蒂制药（Mundipharma）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理这2款药物的扩大适应症申请，作为一种辅助疗法，联合标准护理用于伴有2期或3期慢性肾脏病（CKD）和白蛋白尿（albuminuria）的2型糖尿病（T2D）成人患者，降低终末期肾病（ESKD）风险。今年3月底，强生也向美国FDA提交了一份补充新药申请，申请批准Invokana用于伴有CKD的T2D成人患者降低ESKD风险。

此次申请，基于评估Invokana肾脏预后的里程碑III期临床研究CREDENCE的数据。2018年7月，因疗效特别显著，基于独立数据监测委员会（IDMC）的建议，强生做出了提前终止CREDENCE研究的决定。

如果获得批准，Invokana将成为过去20年来首个也是唯一一个联合标准护理治疗可显著降低伴慢性肾脏病的T2D患者终末期肾病风险的药物。

CREDENCE是在接受标准护理背景疗法治疗的伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中开展的首个精心设计的肾脏预后研究，这些标准护理包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂（ARBS）。该项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床研究，入组了4400例伴有CKD的T2D患者，评估了canagliflozin相对于安慰剂预防临床上重要的肾脏和CV预后的疗效和安全性。这些患者估计的肾小球滤过率（eGFR）≥30且＜90mL/分钟/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g＜尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在随机分组之前必须接受ACE抑制剂或ARB最大标签或耐受剂量治疗4周以上。

IDMC在进行预先指定的中期分析中对所得数据进行了审查，数据显示，与安慰剂+标准护理相比，Invokana+标准护理在主要复合终点方面已达到了预先指定的疗效标准：终末期肾病（透析或肾移植时间）、血清肌酐增加一倍、肾脏或心血管（CV）死亡。该研究的详细数据已于今年4月15日在澳大利亚墨尔本举行的国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN）年会上公布。

在欧洲，大约有2400万2型糖尿病患者可能患上糖尿病肾病（DKD），这一数字预计将随着糖尿病患病率的增加而上升。DKD对患者的身体、情感和财务健康有重大影响，并增加糖尿病并发症的风险，包括心血管疾病、生活质量下降、感染、疲劳、抑郁、药物不良反应和过早死亡。

萌蒂制药欧洲医学事务主管MVinicius Gomes de Lima博士表示：“慢性肾病是2型糖尿病的一个严重并发症，会增加患者患终末期肾病的风险，并可能使他们的预期寿命缩短数年。此次扩大适应症申请如果获得批准，将是向前迈出的重要一步，有助于减轻慢性肾病的相关负担，提高患者的生活质量。”

Invokana的活性药物成分为canagliflozin（卡格列净），Vokanamet是canagliflozin和二甲双胍的固定剂量复方药物。canagliflozin是一种SGLT2抑制剂类新型降糖药。SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。除了明确的降糖效果，canagliflozin还可以降低体重、延缓蛋白尿进展和血压下降等额外获益。

Invokana和Vokanamet于2013年和2014年在欧盟获得批准，辅助饮食和运动，用于血糖水平控制不足的2型糖尿病成人患者。2018年7月，2款药物标签更新，纳入了里程碑心血管预后III期CANVAS临床项目的数据，成为首个能够降低心脏病发作、中风、心血管死亡风险的口服2型糖尿病药物。

2017年9月，萌蒂制药与强生旗下杨森制药签署独家经销协议，成为Invokana和Vokanamet在欧洲经济区（EEA）和瑞士的独家经销商。

在中国市场，canagliflozin于2017年9月获批，其品牌名为怡可安®。在单独使用二甲双胍或二甲双胍和磺脲类联合治疗血糖控制不佳时，怡可安可与二甲双胍或与二甲双胍和磺脲类联合治疗，配合饮食和运动，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。2018年7月，西安杨森与默克雪兰诺达成营销合作协议，在中国市场正式推出怡可安®。根据协议，两家公司将就怡可安®的后续开发、分销、推广、准入、市场和销售开展紧密合作，而默克则拥有该产品在中国市场的独家推广权。