Science：打破传统！癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长！

麻省总医院(MGH)癌症中心研究人员的一项研究发现，特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中，但与通常的假设相反的是，这一事实可能并不意味着该突变驱动了癌症的发展和进展。他们发表在《Science》杂志上的文章描述了DNA单链如何以所谓的"发夹"结构折叠起来，对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但是，这些突变"热点"中的许多发生在与癌症完全无关的基因中，包括基因组的许多非编码区域。

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MGH癌症中心的Michael Lawrence博士说："一个典型的癌症基因组会有5到10个驱动突变，以及数千甚至数百万个'乘客'突变。一直以来的想法是，如果在许多不同的癌症患者身上发生了完全相同的突变，那么它一定会给癌细胞带来健康优势，虽然基于复发的识别癌症驱动基因的方法已经成功，但也有可能基因组中的某些位置很容易发生突变。"

虽然已知很多关于小规模的组织结构或细胞核中DNA的大结构如何影响基因突变的模式的信息，但相对很少有人知道"中尺度"DNA结构对基因突变的影响。此前，其他研究人员对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点进行了研究，发现了DNA"回文"，即突变一侧的特定序列在另一侧反向重复，这表明了茎环发夹结构。

MGH团队分析了来自癌症基因组图谱和其他来源的数据，重点关注了这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变，APOBEC蛋白家族的功能之一是通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。众所周知，许多类型的癌症细胞都能激活APOBEC酶。与其他癌症相关的突变不同，APOBEC酶会优先在基因组的特定区域积累。

他们的实验显示，APOBEC3A酶通常会使位于发夹环末端的胞嘧啶碱基发生突变，将它们转化为尿嘧啶，即使在与癌症几乎或没有关联的基因中也是如此。相比之下，已知驱动基因中反复发生的与APOBEC3A相关的突变发生在基因组中的普通位点，而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点。这表明，驱动突变虽然可能难以产生，但确实给癌细胞带来了生存优势；这就是为什么它们经常出现在癌症患者身上。

"一些APOBEC3A发夹热点已经被认为是驱动因子，但是这仅仅基于他们的频率，没有功能性证据，"MGH癌症中心的共同高级作者Lee Zou博士说。"我们的研究结果表明，这些只是'乘客热点'--直到现在，这个词还被认为是一个矛盾的说法--而研究人员的时间应该花在已经被证明能够改变细胞特性从而推动细胞恶性增殖的突变上。"

Lawrence补充道："癌症研究中有很多重要的问题，我们能做的是来避免研究人员寻找虚假线索，从而节省时间和金钱。但是区分司机和乘客的挑战也是其他重要问题的核心：需要多少司机才会患上癌症？正常细胞癌变的过程是怎样的？为什么有些癌症似乎没有驱动突变？我们的同事Gad Getz教授已经证明，基因组中一定存在大量的"暗物质"来解释这些驱动因子阴性的情况。准确的驱动因子清单需要能够看穿伪装成驱动因子的乘客突变，我们的研究结果表明，可能存在更多的基因组暗物质！"