Nature：史上最大测序研究表明罕见的DNA改变与2型糖尿病有关

一个由科学家组成的国际联盟分析了近4.6万人的蛋白质编码基因，发现罕见的DNA改变与2型糖尿病有关。该研究是同类研究中已知规模最大的研究之一，包括来自欧洲、非洲裔美国人、拉美裔/拉丁裔、东亚和南亚祖先的数据。

从这个庞大的群体--大约21，000名2型糖尿病患者和25，000名健康对照参与者--中，研究人员确定了四个可以影响糖尿病风险的罕见变异基因。这些数据表明，未来可能还会发现数百个基因。

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密歇根大学公共卫生学院生物统计学教授、统计遗传学中心主任、资深研究作者Michael Boehnke说："这些结果表明了研究来自不同祖先的大量个体样本的重要性。大多数大型人口研究关注的都是欧洲血统的个体，这使得很难在全球范围内推广研究结果。群体越多样化，科学性就越高，信息也就越多。"

这项研究的第一作者Jason Flannick说："我们现在对罕见的DNA变异在糖尿病中的作用有了更新的认识。这些罕见的变异可能为药物开发提供比以前认为的更有价值的资源。事实上，我们可以在许多基因中发现它们与疾病相关的证据，这些基因可以作为新药的靶点，也可以用来研究疾病的基本过程。"Flannick是哈佛医学院(Harvard Medical School)儿科学助理教授，波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)遗传学和基因组学部门的教授，也是麻省理工学院(MIT)和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of Harvard)的副研究员。

其他资深作者还包括牛津大学(University of Oxford)糖尿病医学教授Mark McCarthy，以及麻省总医院内分泌科和糖尿病科主任、哈佛医学院(Harvard Medical School)医学教授、布罗德研究所(Broad Institute)糖尿病研究组主任Jose Florez。这项研究于近日发表在《Nature》上。

据世界卫生组织统计，全世界有4亿多人患有糖尿病。这些病例中绝大多数是2型糖尿病患者。据估计，糖尿病是全球第七大致死原因。虽然研究人员已经知道生活方式和环境因素在2型糖尿病中扮演着重要角色，但有必要对驱动这种疾病的生物学机制有更深入的了解。

在这项研究中，研究人员对所谓的"外显子"(exome)进行了测序，也就是说，只对基因组中编码蛋白质的区域进行测序。

另一种寻找疾病相关变异的方法是基因组广泛关联研究(GWAS)。这种方法可以非常有效地在整个基因组中发现常见的疾病变异，但可能会漏掉不太常见的外显子组变异。这是关键，因为尽管罕见的外显子组变异极其难以检测，但它们可以提供对疾病相关基因的宝贵知识，进而可以提出新的药物靶点。

因此，研究人员打算在未来的研究中增加样本量。这可能是对2型糖尿病进行的最大的外显子组测序研究，其队列人数接近5万人，但正如作者在论文中所述，即使是那些影响最大的罕见变异，也可能需要7.5万至18.5万例样本。

Jose Florez说："重要的是要记住仅仅因为我们在检测蛋白质编码DNA的变异，我们就无法在检测出显着影响所需的样本数量上有所突破。这些变化的影响可能是强大的，但因为它们是如此罕见，我们仍然需要增加样本量，以便真正得出令人信服的见解。"