Nat Biotechnol突破：新型二价siRNA持续有效调控中枢神经系统基因表达

使用小干扰RNA(siRNA)持续沉默整个大脑的基因表达目前还无法实现。为此，来自马萨诸塞大学医学院的Anastasia Khvorova领导的一个研究小组开发了一个新的siRNA结构--双siRNA (di-siRNA)，可以在单次脑脊液注射后，实现小鼠和非人类灵长类动物的中枢神经系统(CNS)中有效持续的基因沉默。相关研究成果于近日发表在《Nature Biotechnology》上，题为"A divalent siRNA chemical scaffold for potent and sustained modulation of gene expression throughout the central nervous system"。

图片来源：Nature Biotechnology

这种新型di-siRNA由两个完全化学修饰的含硫代磷酸的siRNA组成，它们通过连接剂连接。

在小鼠中，di-siRNA诱导亨廷顿氏症致病基因亨廷顿蛋白的沉默，降低了整个大脑的信使RNA和蛋白质的水平。沉默时间持续至少6个月，基因沉默的程度与引导链的组织积累水平有关。

在食蟹猕猴中，注射大量的di-siRNA显示出在整个大脑和脊髓中的大量分布和强大的沉默效果，同时没有可检测到的毒性和最小的靶外效应。

这种siRNA设计可能使基于RNA干扰的基因沉默在中枢神经系统治疗神经疾病。