Cell：研究揭示了侵袭性脑癌很难治疗的原因

胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑癌，大多数患者在确诊后不到两年就会死亡。这种疾病很难治疗，主要是因为每种肿瘤都含有多种细胞。侵袭性脑癌在患者之间也有很大的差异，以至于研究人员争论是否应该将胶质母细胞瘤视为一种单一的疾病。一项新的研究可能有助于阐明是什么导致了这种重要的异质性，并使胶质母细胞瘤如此致命。

研究者对从20成人和8个儿科胶质母细胞瘤患者身上获得的超过24000多个肿瘤细胞及实验室胶质母细胞瘤模型进行了基因表达分析。他们发现胶质母细胞瘤细胞存在4个状态，每一个都有一个独特的基因表达程序，这些程序一起导致了肿瘤出现极大的变化。科学家们随后利用单细胞数据重新分析了癌症基因组图谱中的胶质母细胞瘤数据，并确定了与这四种状态相关的基因变化。

细胞的状态

先前的研究表明，胶质母细胞瘤样本至少可分为三种亚型：前壁型、经典型和间质型，它们之间的差异主要取决于它们所表达的基因。研究人员还发现，胶质母细胞瘤肿瘤几乎总是由一个以上的亚型组成，不同亚型在肿瘤中的比例可以随着时间和治疗过程的变化而变化。然而，这些研究大多着眼于大量样本，其中许多肿瘤细胞的遗传物质被组合和测序。这种方法提供了肿瘤中亚型及其相对丰度的粗略概念，但没有提供更详细的细节。

为了更好地了解胶质母细胞瘤在细胞水平上的状态，研究者们使用单细胞RNA测序(一组揭示单个细胞基因表达谱的基因组技术)对细胞进行了检测。

"我们将单独的细胞状态及其相关基因改变放在发展的背景下来理解哪些细胞类型推动了疾病。"麻省综合医院（MGH）癌症研究中心成员、病理学系分子病理学家、Broad表观遗传学计划成员Mario Suvà博士说道。他补充说，这是迄今为止对胶质母细胞瘤进行的最大的单细胞测序研究。

研究人员在这些细胞中发现了四种不同的基因表达程序，它们代表了四种主要的细胞状态：神经祖细胞样、少突细胞样、星形细胞样和间充质细胞样。这四种状态在某种程度上都类似于正常的脑细胞类型，但有重要的区别使细胞癌变。这些状态也与之前描述的成胶质细胞瘤的亚型相关。

这四种状态在成人和儿童肿瘤中都有出现，大多数肿瘤都含有每个状态的细胞，而剩下的少数肿瘤至少含有两个以上状态的细胞。然而，肿瘤细胞状态的比例是不同的。

为了确定这些差异是由于遗传学、肿瘤周围的微环境、还是两者兼有，研究者们寻找了与肿瘤相关的基因，这些基因在特定的细胞状态下含有很高比例的细胞。他们确定了胶质母细胞瘤的常见基因驱动因子（包括EGFR、PDGFRA和CDK4）在胶质母细胞瘤细胞的状态以及患者样本中该状态的细胞数量中起作用。对于其中一种状态，如间充质，他们也发现微环境起了重要作用。

跨越状态线

虽然大多数细胞似乎明显适合这四种状态中的一种，但大约15%的细胞同时表达了两个程序。Suvà说："在两种状态之间发现大量细胞，这有力地证明了这些状态可以从一种状态过渡到另一种状态。"

为了验证这一观察结果，研究人员向小鼠注射了来自人类胶质母细胞瘤的细胞，每只小鼠接受的细胞只代表一种状态。他们发现，产生的肿瘤不仅包含这种细胞状态，还包含原肿瘤中存在的所有其他状态，其比例大致相同。这表明成胶质细胞瘤细胞可以从一种状态过渡到另一种状态。研究小组通过使用基因条形码跟踪小鼠成胶质细胞瘤模型和人类成胶质细胞瘤小鼠个体细胞的发育和变化，得出了同样的结论。

这些发现为现有的癌症治疗无法阻止胶质母细胞瘤的生长提供了线索。Suvà说："如果你明白这是一种由多种状态驱动的疾病，每一种状态都有自己最喜欢的癌症基因，你就能更好地理解为什么每次只针对一个基因会失败，你就能剖析适应和抵抗治疗的机制。"

研究人员现在计划研究目前的治疗方法如何影响这四种状态，并寻找针对每一种状态的新方法。